观点？？黄尚志教授剖析产前诊断对SMA的重要性
“医生是站在两边劝阻那些急急忙忙向奔跑的人，‘你慢点，慢点，再慢点！’我们医学遗传学工作者，是防治遗传病的‘供给侧’，通过遗传咨询提供知识和行动径，通过遗传病临床诊断使患者早获精准治疗，通过产前诊断使家庭免受二次不幸。”——黄尚志“医生是站在两边劝阻那些急急忙忙向奔跑的人，‘你慢点，慢点，再慢点！’我们医学遗传学工作者，是防治遗传病的‘供给侧’，通过遗传咨询提供知识和行动径，通过遗传病临床诊断使患者早获精准治疗，通过产前诊断使家庭免受二次不幸。”——黄尚志
统计显示，我国每年有90万~100万出生缺陷患儿呱呱坠地，约占总出生人口的5.6%，其中出生时临床明显可见的出生缺陷约有25万例。在这已成为影响我国儿童健康头号问题的出生缺陷致病谱中，遗传病始终稳居八分天下。
中国的遗传病基因研究最早可以追溯到上世纪八十年代初，以“基因诊断”为特征的遗传病产前诊断初露头角。三十多年过去了，在下一代基因测序技术带来的新曙光中，人们对遗传咨询与遗传病产前诊断热情高涨，我们的临床医生是否已经做好准备，我们能否将遗传病阻隔在外......
▌《医学界》：中国是人口大国，也是罕见病高发国家，人口出生缺陷高居不下，到底是哪些关键性因素造成了中国当前的困境？
黄尚志：首先，需要明确三个概念。“罕见病”，从字面上不难理解是在普通门诊，或者医生视野里不常见到的疾病。在疾病谱构成中，遗传病占比过半。在中国，“出生缺陷”定义为新生儿出生后7天内由医生主客观确诊的先天性畸形，由遗传因素引起者归为“遗传病”，可再细分为单基因病、多基因病和染色体病；另有部分出生缺陷是在胎儿发育过程中，继发于因素。
前面两次提及的“遗传病”可影响胎儿发育，引起的胎儿畸形，唇腭裂、多指/趾等结构异常，往往在出生后7天内被发现；在婴幼儿、中青年，甚至直至老年期确诊的案例也比比皆是，但尚未被囊括于出生缺陷监测范畴。理论上讲，遗传病的人群发病水平相对稳定，一般不会陡起陡落。
回答罕见病或出生缺陷高发问题，主要可从两方面寻求答案：其一，的健康或疾病认识提升了；其二，检测手段改进了，能明确诊断了。不可讳言的是，伴随经济发展、社会进步，空气、土壤、水等恶化，一方面可直接影响胚胎正常发育，另其隐含的致基因突变物质引起基因突变，也导致经典意义的遗传病增加。
世界卫生组织提出预防观念，对于因素所致出生缺陷，一级预防有较大作为，重点人群工作可直接与二级预防“无缝连接”，产生显效的是遗传因素所致疾病，即对诊断明确的遗传病患儿父母再生育时实施产前诊断，或产前筛查杂合子，对高风险孕妇实施首次妊娠的产前诊断，做到“防患于未然”。
黄尚志： 现在临床比较热火的两项工作，一是遗传咨询，一是基因诊断。事实上，国内的基因诊断、产前诊断起步已有三四十年历史，此前仅是协和医院等科研或临床机构的小分队行为，一直未能引起大范围共鸣。得益于下一代测序技术的发明发展，加之商业驱动，无论患者还是部分医疗机构难免一哄而上。如何用好基因检测，它能解决什么问题，谁来解读测序结果，才能让医患得到靠谱的诊断或解释，这就需要专业人员。
近年，国际同行都在推行遗传咨询师培养，可惜中国尚没有相关技术系列。必须认识到，遗传咨询师只起辅助作用，最终诊断还要依赖临床医生，因为只有他们才能将疾病和基因有机地起来。现实是，虽然住院医师规范化培训中融入了医学遗传学内容，临床医生的认识与理解仍有限。我希望，临床医生在头脑中绷上遗传病这根弦，当他在疾病诊断毫无头绪或百思不得其解之时，能想起遗传病，联想到基因检测，这就是良好的开端。
另一个事实是，国内很多遗传咨询人员来自于儿科、产科或其他科室，即便如此，很多中心仍面临青黄不接、后继无人。多年来，我们一直呼吁，不仅要在国家层面建立临床遗传医师的职业系列，将医学遗传学定位为二级学科，还要建立专属的资质考核体系。
2004年12月24日，中华医学会医学遗传学分会召开扩大常委会，形成的共识是呼吁设立临床医学遗传学学科。如果以医学遗传学纳入住院医师规范化培训内容作为节点或“分水岭”的线年光景了。如果管理部门给予足够重视的线年启动执业资质考试。这将是一个很重要的发展阶段。
黄尚志：现在还无。目前认为，高龄孕妇的遗传病负荷并未出与年轻孕妇有太大的差别，但可以肯定的是，伴随年龄增长，染色体病的发生率会抬头，最典型的就是唐氏综合征（21三体综合征）。因而，除关注高龄孕妇的产科相关问题外，还需特别关注21三体风险，做好产前染色体筛查。
另外，男性随着年龄增高，子代发生神经系统异常的概率大幅提升，但现有技术还难以实现早期检测。
▌《医学界》：对于罕见遗传病中患病率较高的脊髓性肌萎缩症，您有何遗传咨询、产前诊断方面的或经验可供分享？
黄尚志：脊髓性肌萎缩症（SMA）是最常见的性神经肌肉萎缩症之一，属常染色体隐性遗传病，由5号染色体运动神经元存活基因突变引起。患病率与苯丙酮尿症接近，1/（8000~10000），人群杂合子携带率比肩苯丙酮尿症和β地中海贫血，至今尚无性治疗。
对于成年型患者，如果配偶是正，孩子通常为携带者，成年后准备生育前需接受遗传咨询，并嘱配偶接受杂合子筛查。健康人群中，约每40~50人就有1个是致病基因携带者，一旦夫妇同为携带者，孩子将面临三种结局：1/4机会是无病儿，1/4可能是有病儿，1/2概率是致病基因携带者。
临床诊断并非难事，关键在于如何诊断前移，规避那高达25%的病儿风险。鉴于SMA发病无地域差别，有两种推荐筛查方案可选。首先，父母双方亲属有相关病史者，需接受筛查，一旦确定某方存在缺失，可追溯推断其父母必有一方存在相应缺失，家族其他亦可能如是，这些都被归为目标高危人群。他们可通过指端血、口腔黏膜脱落上皮细胞等无创方式实现备孕期检测，如若双方都为携带者，妊娠13周时基本就能够判别胎儿到底是不幸儿还是无病儿。再有，对于发病率相对较高的遗传病，也可考虑实验性人群筛查，在孕妇妊娠12周建档时行血液检查，一两周可出结果，确诊携带者进一步行配偶检测，如此在妊娠16周前即可完成产前诊断。
遗传病产前诊断是一项特殊的医学服务，筛查中有可能会漏掉一些病例：较复杂的点突变，漏诊率4%~5%；约4%的人存在5号染色体上基因缺失而另外染色体并存两个，检测结果往往呈阴性。这意味着大概有一成患者无法从基因检测获益。因此，“零风险”是无法苛求的，我们只能将风险降低到最大限度。
黄尚志：协和医院吴冠芸教授在国内最早开展遗传病基因研究，得益于在α地中海贫血产前诊断领域的骄人成绩，1991年3月，世界卫生组织将其所在的研究小组命名为“世界卫生组织遗传病（地中海贫血）社区控制合作中心”，主要任务是分析中国某些省份地中海贫血基因突变的类型。两经易名后，终于在1999年我接任中心主任之时略去了“地中海贫血”这一限定词。基因突变谱分析、诊断标准化、理论/技术推广培训一直是核心工作。
比较惭愧的是，作为社区控制合作中心，它本应名副其实地推广基层遗传病诊断、杂合子筛查，但依据中国的现状，这些工作还为时尚早，所以并未列入这一任期的工作项目。在即将到来的2017年新轮任期内，我一定会提议在基层开展类似β地中海贫血的社区防治模式--杂合子筛查。因为，对于存在地域特征的高发遗传病，尤其那些严重、无疗或治疗费用昂贵的遗传病，通过新技术，借助杂合子筛查辅以产前诊断，完全能够“防患于未然”，而不再是对确诊先症者（已生育了一个遗传病孩子）行“亡羊补牢”式产前诊断。包括新婚夫妇在受孕前完成杂合子携带筛查，目前比较通行的是以家庭为线索的假肥大性肌营养不良、苯丙酮尿症杂合子筛查检测。
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