吕时铭：高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用2015年3月22日星期日
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在基因测序技术被叫停一年后，卫计委以试点形式重启该技术，引起业内的广泛关注。近日，记者就高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用等热点问题采访了浙江大学医学院附属妇产科医院检验科主任、实验诊断中心主任吕时铭教授。浙江大学医学院附属妇产科医院是卫计委妇幼司获准首批试点的单位之一。
吕时铭教授（右一）
1月15日，国家卫计委妇幼司以便函形式下发《国家卫生计生委妇幼司关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》（以下简称《通知》）。在基因测序技术被叫停一年后，卫计委以试点形式重启该技术，引起业内的广泛关注。近日，艾兰博曼就高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用等热点问题采访了浙江大学医学院附属妇产科医院检验科主任、实验诊断中心主任吕时铭教授。浙江大学医学院附属妇产科医院是卫计委妇幼司获准首批试点的单位之一。
追因：基因测序缘何经历了被叫停又重启试点的历程？
《中国出生缺陷防治报告（2012）》显示，我国出生缺陷率达5.6%，基因测序在提前发现遗传缺陷方面起着举足轻重的作用。为何基因测序技术经历了被叫停又重启试点的历程呢？
吕时铭教授指出，基因测序技术本身没有问题，问题在于管理，所以1月15日卫计委在《通知》中公布了可以进行基因测序的试点单位名单。吕教授说，任何技术都有两面性，基因测序技术亦然。其在提高出生缺陷筛查的同时，也可用于非医学需要的胎儿性别鉴定等。前期叫停正是缺乏规范的管理，现在以试点的形式重新启动，意在进一步规范该技术。
为什么叫试点？吕教授说，如何将基因测序技术有效的管理，使之更好地为临床服务，医院与第三方医学检验所如何有效合作，都还需要探索。
合作：第三方医学检验所与医院优势互补扬长避短
《通知》指出，“试点检验所负责提供检测技术并出具实验室检验结果，供临床参考，不得出具诊断报告。”对于上述要求——实验室出具检测结果，副高以上医师出具报告并签字——部分专家认为这种模式似乎有失偏颇。对此，吕教授说，在与试点检验所合作时，第三方检验机构只负责出检测结果，而结果解读、报告、签字等的责任都由医院承担。究其原因，医生更具备临床风险意识与整体意识。产前筛查与其他的检测诊断不同，关系到胎儿的未来。在医生眼中，不仅仅是一个检测结果，而是关联到孕妇和胎儿的一个整体，对生命的与尊重，医生会全面的评估孕妇与胎儿，重视每一个生命，对生命负责，而不是仅仅关注标本的检测结果；而第三方医学检验所的工作人员有很好的检测技术与生物学知识背景，但是许多检测者不是医生，他们工作的侧重点与医生不同，他们通常对标本负责，会更关注于单一个体的标本及其标本的检测结果与质量控制，不少检验报告会标明仅对标本负责。第三方医学检验所的检测人员可掌握非常好的技术，也有能力建立质量管理体系，确保检测结果的准确性，但通常缺少临床思维。
吕教授说，仅仅关注标本的结果是不够的，如何向孕妇解释“编码”，提出临床是另外一回事情。技术先进并不能解决一切问题，事实上临床诊治与科研行为有着很大的差别。科学研究可以不断试验，不断失败，直至成功，这就是一个成功的科学研究案例，可以公之于众发表论文，可以推动该领域的发展；但是医疗行为一定要经典，不能无约束的创新，做一百次，理论上一百次都要成功，如果有一次失败，对于失败的那位患者来说就是一个灾难。
普通的检验技师，对于遗传学、基因学的知识又不够丰富，无法为患者准确的解读报告。有专家曾提出，应该设立“临床遗传学”学科，对此吕教授表示赞成。他表示，随着高通量测序技术以及相关技术的发展，一定会发现很多不太常见的或者是需要遗传学去解释的问题，这就需要遗传学家跟临床专家共同探讨。现在医院内就有内科与外科的会诊、各种不同亚专业之间的会诊。技术越发展，知识越深入，没有人能成为全才，总需要相互帮助。临床医学与检验医学、遗传学，如果需要都可以有会诊平台。
吕教授指出，临床遗传学的发展不是依靠某一位专家，不是靠遗传学家变成临床专家，或者临床专家变成遗传学家就行了。最好的办法就是建立这样一个会诊平台——有遗传学家、临床各科室的学者共同参与，发挥各自专业的长处解决问题。
《通知》指出，“试点产前诊断机构可择优与承担高通量基因测序检测试点任务的医疗机构（以下简称试点检验所）建立合作关系。”吕教授说，当医院面对测序量非常大、数据分析单凭自身力量难以完成时，可与试点检验所合作。合作的目的是扬长避短，发挥各自的优势，把工作做得更好。
提及将来基因测序技术是否有可能完全在医院进行检测？吕教授认为，医院实验室如果有能力，应该完成这项工作，通知提到可与检验所合作并不是必须由检验所检测，且随着技术的发展医院完成的可能性越来越大。他举例说，大家以前拍照片，都要到馆去，需要摄影师和机，不可能自己拍照片。然而，现在人人都会拍照，手机就能拍。为什么？因为技术进步了。等哪一天基因检测技术所需要的设备变得非常小、操作非常简单后，普通使用者也能自己操作，就完全可以实现在医院检测。
解读：高通量测序不能解决所有问题，无创筛查≠高通量测序
吕教授指出，不要期望高通量测序可以解决所有问题，任何检测都有适用范围和局限性。现在规范了高通量测序的适应证、禁忌证和适用人群，这是专家们经过讨论才出台的，当然这些还需在试点后逐步完善。现行的血清学筛查，优点是“物美价廉“，一百元钱左右就可以检测，但其存在的问题是较高的假阴性，目标疾病的检出率只有70%左右，另外30%被漏掉了；此外筛查的精度也不高，不仅仅21三体、18三体，还有其他很多染色体异常也会表现为血清学筛查高风险，30%左右的高风险异常与目标疾病无关，因为是生化指标，只要体内有问题就可以反映出来，所以精度不高，但优点是风险筛查可涉及更多的疾病。而高通量测序的精度很高，针对特定的基因，目标非常准确，不过不能发现目标疾病以外的异常，是优点也是局限。所以技术之间互补肯定是有好处的。筛查出的高风险人群，均需要进一步做羊水穿刺。
吕教授认为高通量测序产前筛查技术对产前诊断技术的推动很大，在这一技术领域有很大的发展前景，但现在简单的把高通量测序产前筛查技术定义为无创似乎不妥。无创不等于高通量测序，这是两个概念。为什么这样说呢？所谓无创是相对于羊水穿刺、脐血穿刺、绒毛穿刺等而言，因为不用穿刺羊膜腔而是抽母亲外周血就能实现检测，这是无创；高通量测序只是实现无创技术的手段，除了高通量测序以外，比如说芯片、基因扩增技术（PCR）等，用其他方法只要不涉及到羊水、脐血、绒毛穿刺等进行产前筛查或诊断都可以说是“无创”，所以不能把高通量测序定义为无创。
未来：新技术的发展要靠疏导
此次通知中，浙江省一共只获批了五个试点医院，对于想要做高通量测序产前筛查的孕妇会不会过多、过于集中，造成供求不平衡的问题，吕教授所在的浙江大学医学院附属妇产科医院已经开始了这方面的思考。他说：“有几个思可以考虑，其中一个思是‘划片区’。前期我们自己的医院做好，正轨后，就可以考虑如何覆盖。浙江有5家医院可以在不同的地域进行服务。同时要完善转诊制度，使有需求者有就诊渠道。另外随着试点的进行、经验的积累，被准予开展的医疗机构一定会增多，以满足临床需求。”
吕教授最后说：“新技术的发展是不可的，如果不将之规范化，就更不利于监管，所以很多东西要疏导，而不是堵。”